近日，合肥(fei)綜合性(xing)(xing)國(guo)家(jia)科學中心(xin)大健(jian)康研(yan)究院在(zai)病(bing)(bing)毒(du)感(gan)(gan)染與神經系統(tong)自身(shen)(shen)免疫性(xing)(xing)疾病(bing)(bing)領域(yu)取(qu)得重要(yao)進(jin)展。該研(yan)究通(tong)過免疫多(duo)肽譜(pu)分析和自身(shen)(shen)反應性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞功能鑒定，揭示了愛潑斯坦-巴爾(er)病(bing)(bing)毒(du)（EBV）感(gan)(gan)染與人(ren)類白細(xi)胞抗(kang)原HLA-DR15協同作用，通(tong)過呈遞髓鞘自身(shen)(shen)抗(kang)原多(duo)肽并激活自身(shen)(shen)反應性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞，共同驅動多(duo)發性(xing)(xing)硬化癥（MS）發生(sheng)的(de)新機制。相關研(yan)究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線發表在(zai)《Cell》雜志(zhi)。

MS是(shi)(shi)(shi)一種以中(zhong)樞(shu)神(shen)經系統慢(man)性炎癥(zheng)性脫髓鞘為特征的(de)(de)(de)(de)自身免疫病，其發(fa)病由遺(yi)傳(chuan)(chuan)易感(gan)(gan)性與(yu)環(huan)境因素(su)共同介(jie)(jie)導。在(zai)環(huan)境因素(su)中(zhong)，EBV感(gan)(gan)染是(shi)(shi)(shi)誘(you)發(fa)MS最主(zhu)要的(de)(de)(de)(de)環(huan)境風(feng)險因素(su)，全球超過(guo)90%的(de)(de)(de)(de)成年人曾感(gan)(gan)染過(guo)該病毒，而在(zai)MS患者中(zhong)該比(bi)例(li)接近100%。EBV感(gan)(gan)染后可(ke)在(zai)記憶B細胞(bao)中(zhong)建立終身潛伏(fu)，既往研究表明感(gan)(gan)染導致B細胞(bao)轉(zhuan)(zhuan)錄譜(pu)的(de)(de)(de)(de)改變可(ke)能與(yu)MS的(de)(de)(de)(de)誘(you)發(fa)有關，但(dan)是(shi)(shi)(shi)其具體(ti)作用機(ji)制還不清楚。在(zai)遺(yi)傳(chuan)(chuan)因素(su)中(zhong)，HLA-DR15單體(ti)型(xing)是(shi)(shi)(shi)已知最強的(de)(de)(de)(de)MS遺(yi)傳(chuan)(chuan)風(feng)險因子(zi)，可(ke)貢獻高達60%的(de)(de)(de)(de)遺(yi)傳(chuan)(chuan)風(feng)險。該單體(ti)型(xing)編(bian)碼的(de)(de)(de)(de)兩種MHC II類分子(zi)DR2a與(yu)DR2b，主(zhu)要負責向CD4+ T細胞(bao)呈(cheng)遞抗(kang)原(yuan)多肽(tai)，這(zhe)與(yu)MS作為CD4+ T細胞(bao)介(jie)(jie)導的(de)(de)(de)(de)自身免疫病本質相契合。2020年的(de)(de)(de)(de)該研究團(tuan)隊曾揭示，EBV抗(kang)原(yuan)激活的(de)(de)(de)(de)記憶性CD4+ T細胞(bao)可(ke)通(tong)過(guo)“分子(zi)模擬(ni)”交(jiao)叉識別自身抗(kang)原(yuan)，從(cong)而觸發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這(zhe)一發(fa)現并不能解釋EBV感(gan)(gan)染導致的(de)(de)(de)(de)記憶B細胞(bao)轉(zhuan)(zhuan)錄譜(pu)的(de)(de)(de)(de)改變與(yu)MS發(fa)生之間的(de)(de)(de)(de)關系。

本(ben)研(yan)究發(fa)現(xian)，EBV感染(ran)不僅(jin)重(zhong)(zhong)編(bian)程B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，也改變了(le)(le)HLA-DR15分(fen)子(zi)所呈(cheng)遞的(de)多(duo)肽(tai)譜。關鍵(jian)突破在(zai)(zai)于：在(zai)(zai)EBV感染(ran)的(de)B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中，研(yan)究者檢測到(dao)重(zhong)(zhong)要的(de)MS自身抗原髓鞘堿性(xing)(xing)蛋白（MBP）來源(yuan)的(de)多(duo)肽(tai)MBP(78-90)和(he)MBP(83-90)被HLA-DR15呈(cheng)遞，而(er)在(zai)(zai)正常B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中則未檢出(chu)。與(yu)此對(dui)(dui)應，在(zai)(zai)HLA-DR15陽性(xing)(xing)MS患者的(de)腦(nao)組織(zhi)(zhi)中，也發(fa)現(xian)了(le)(le)完全(quan)相同的(de)MBP多(duo)肽(tai)。功(gong)能實驗表(biao)明，從HLA-DR15陽性(xing)(xing)MS患者外(wai)周記(ji)憶及腦(nao)脊(ji)液來源(yuan)的(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，能對(dui)(dui)上述MBP多(duo)肽(tai)產生(sheng)特異性(xing)(xing)免疫應答。更為重(zhong)(zhong)要的(de)是(shi)，利用這些多(duo)肽(tai)擴增得到(dao)的(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)克隆，可交叉識別(bie)MS腦(nao)組織(zhi)(zhi)中所有C端以苯(ben)丙氨酸（F90）結尾的(de)MBP多(duo)肽(tai)。因(yin)此，本(ben)研(yan)究揭示了(le)(le)一條新的(de)MS致病機(ji)制：EBV感染(ran)通過重(zhong)(zhong)塑B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)免疫多(duo)肽(tai)譜，促使關鍵(jian)的(de)神經系統自身抗原被HLA-DR15分(fen)子(zi)呈(cheng)遞，從而(er)激活(huo)自身反應性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)。這一發(fa)現(xian)為環境因(yin)素（EBV感染(ran)）與(yu)遺傳(chuan)風(feng)險(xian)因(yin)素（HLA-DR15單體型）如何(he)協同作用，共(gong)同驅(qu)動MS的(de)發(fa)生(sheng)提供了(le)(le)新的(de)機(ji)制性(xing)(xing)解釋。

合(he)肥(fei)綜合(he)性(xing)國家(jia)科學(xue)中心(xin)(xin)大(da)健(jian)康研究(jiu)院(yuan)前沿交(jiao)叉科學(xue)與生(sheng)物醫學(xue)研究(jiu)所王劍(jian)教(jiao)授為本(ben)研究(jiu)論文(wen)通訊作(zuo)者，合(he)肥(fei)綜合(he)性(xing)國家(jia)科學(xue)中心(xin)(xin)大(da)健(jian)康研究(jiu)院(yuan)李(li)鳳琦研究(jiu)員和(he)張宏(hong)霞博士后參與了本(ben)項(xiang)研究(jiu)。該項(xiang)目受到合(he)肥(fei)綜合(he)性(xing)國家(jia)科學(xue)中心(xin)(xin)大(da)健(jian)康研究(jiu)院(yuan)公(gong)共(gong)技(ji)術平臺的(de)大(da)力支持(chi)。（合(he)肥(fei)國家(jia)科學(xue)中心(xin)(xin)大(da)健(jian)康研究(jiu)院(yuan)）